今天是第27个世界阿尔兹海默症纪念日，距离这个疾病被正式命名已经年了。虽然国内对阿尔兹海默症的认识已经有了一定程度的普及，但是对于很多人来说，阿尔兹海默症就是大家俗称的“老年痴呆”，这个说法不完全正确。“痴呆”是一个语义很不友好的贬义词，其实，古希腊人民早已创造出了一个中性词来描述这类症状，英文为dementia，现翻译为“失智”。Dementia最早来源于拉丁文demens，由de（没有、失去）和mens（理智、精神）两个词根组成，意思显而易见，就是失去神智[1]。十九世纪早期，法国著名医师、卫生及病理学教授、拿破仑的私人医生菲利普·皮内尔(PinelPhilippe)和其学生埃斯基洛（JeanEtienneDominiqueEsquirol）将失智症和年龄挂钩，把这类疾病归为“衰老性失智”（SenileDementia），以区分于成长发育阶段和青壮年阶段因各种原因导致的认知障碍（CognitiveDisorders）[2]。

现在国内，从医学研究到大众科普，都在逐渐用“失智”替代“老年痴呆”。从“痴呆”到“失智”不仅是叫法的转变，更多的体现了社会对于患者及其家属的尊重和人文关怀，也体现出了社会整体精神文明的进步。失智症是一种进行性的、不可逆的智能减退，主要分为4类：

（1）由心脏问题、高血压、脑血管意外等导致的血管性失智；

（2）家族遗传病导致的额颞叶失智；

（3）路易体失智，表现为幻觉早期症状、认知功能障碍等；

（4）最为人熟知的阿尔兹海默症，阿尔兹海默症患者约占全部失智人群的三分之二。[3]

(一)什么是阿尔兹海默症?

事实上，阿尔兹海默并不是第一个发现这些病理变化的人，在他之前，就有其他研究者发现并报道过类似现象。后人猜测克雷佩林教授以阿尔兹海默命名这一种疾病，部分原因是阿尔兹海默博士首次全面的报道了患者的临床症状及病理分析，认为这些病理征可用于区分其它失智症，同时他还带领助理们对这一个猜想进行了后续研究并取得了成果；其次，克雷佩林教授本人坚信人体器官的生理和机能失常才是精神病发生的重要原因，而不是由弗洛伊德在内的许多心理学家提出的心理原因。而当时，阿尔兹海默博士正在克雷佩林教授指掌的慕尼黑精神病诊所中担任讲师-助理教授等职位。因此，也有部分人认为，克雷佩林教授此举是为了巩固自己的学派。[7][8]

(二)阿尔兹海默症造成的社会损失

曾有人玩笑的说过：“年龄是一切疾病的风险因素。”这点对于AD来说尤为正确。AD的发病率在65岁以下人群为4%、65至74岁为15%、75至84岁为44%、85岁及以上达58%[9]。自二战以来，世界各国在社会和经济方面都取得了巨大的成就，公共卫生条件得到了极大的改善，人均期待寿命大幅增加。国家统计局年公布的数据显示，年中国65岁及以上人口占比达12.6%[10]。现在，全球每三秒就有一位新诊断的失智患者，截止年，全球已有万失智人口，这其中中国的失智患者超万[11]，是全球患者数量最多的国家。全球范围内，失智带来的年经济损失已逾万亿美元[12]，以写此稿时阿里巴巴市值约亿美元估算，失智造成的经济损失相当于一年花掉了1.5个阿里巴巴集团。对患者和家属来说，失智带来的不仅仅是经济负担，社会对AD患者的轻视、对疾病控制的无力感和照料患者消耗的大量精力都给患者及家属带了沉重的精神负担。今年一月份，为响应《国务院关于实施健康中国行动的意见》，中国保健老年协会阿尔兹海默病分会（ADC）联合人民日报社《健康时报》共同发布了《中国阿尔兹海默病患者家庭生存状况调研报告》。根据报告显示，74.69%的AD病人需要部分或者完全依赖他人照顾生活，由于中国人强烈的家庭观念，照护人中70%都是患者配偶或者子女。在AD患者的照护者中，65.43%由于看不到治疗希望而承受很大的心理压力，68.6%的人有睡眠不足的情况，78.39%的人认为他们的正常社交生活受到了影响[13]。因此，社会公共服务体系除了需要增加更多的机构为患者提供专业的照护服务，也需要增加更多正规渠道或平台为患者及家属提供心理支持。

(三)阿尔兹海默症病人的临床表现

年美国前总统里根被披露确诊患上阿尔兹海默症，这条消息让全世界人民开始知道并重视这一疾病。近年，随着文学作品和影视作品中有了越来越多对于AD的描述，人们对AD这个名字不再陌生，但是对于很多人来说，AD病人的症状只有健忘。近事健忘，意思就是越是眼前发生的事情越容易忘记，只是AD病人发病早期的病征之一，随着疾病的发展，患者会逐渐出现方向感缺失、丧失语言和自理能力等“失忆”“失语”“失认”“失用”的四失症状[3]。除此以外，35.46%的病人是因为情绪不稳或者行事风格与以前大相径庭的原因，去医院就诊的时候发现患上AD。同时，也有约30%的AD患者会出现幻觉、妄想、攻击性及抑郁等精神疾病[13]。这些症状在阿尔兹海默博士对德尔特夫人的病例描述中都有对应的体现。

现代科学认为，AD患者早期受损的是大脑里面一个叫做“海马体”的组织。这个长度不过10厘米、形状像海马的结构是目前神经科学领域内公认的学习与记忆的物质基础。从我们呱呱坠地的那一刻起，“学习和记忆”就在我们有意无意间将客观和主观世界发生的事件进行信息的处理、抽取并存储起来，最终塑造了每个人独特的人格特征。正是因为学习和记忆是我们认知世界的方法，所以当海马体受损的时候，患者的认知能力就会出现障碍，除了记忆受损以外，思维、判断乃至性格等都会受到影响。随着病程进展，大脑受损的部位逐渐从海马体扩大到全脑各部位，导致病人最后丧失自理能力需要完全依赖照护者来生活。[14]

(四)阿尔兹海默症的药物研发现状

迄今为止，用于AD治疗的药物，以多奈哌齐和利凡斯的明为代表的乙酰胆碱酯酶抑制剂和以美金刚为代表的N-甲基-D-天冬氨酸受体的拮抗剂，都只能在有限的时间内巩固记忆、部分改善症状，而不能停止或逆转疾病进展。几十年来，大量的人力、物力被众多制药公司和生物科技公司投入到治疗AD的药物研发当中，但是这些公司在这一领域中都纷纷折戟沉沙。根据美国药品研究与制造商协会（PhRMA）在年发布的一份报告显示，在-年期间，全球已有个AD药物在临床中遭遇失败，仅有4个药物成功上市，失败率高达97%[15]，而这4个药物就是刚刚说到的只能有限改善症状的药物。虽然AD药物研发的失败让不少大型制药公司退出了这一领域，但日益增长的临床需求还是让许多生物医药公司投身其中。

由于人们至今对于AD真正的发病原因和机制没有全面彻底的理解，新药研发主要还是基于各种假说和理论来进行。有趣的是，尽管阿尔兹海默博士及早期研究者在AD病人大脑病理切片中看到了三个病理特征，但是，从年开始，绝大部分的研究都只围绕着AD的两个病理学标志：tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结和Aβ淀粉样蛋白沉积形成的细胞外斑块，提出了各种治疗的假说。直至近二三十年，随着AD新药临床研究的屡屡失败，AD病人脑组织的第三种病理特征：胶质细胞的增生以及细胞内的脂质物质沉积，才逐渐被研究者重新重视起来[16]。在大脑中行使免疫功能的小胶质细胞在生理情况下参与清除细胞外Aβ和tau沉积等，维持神经细胞正常功能；在病理情况下，小胶质细胞内的脂代谢水平发生紊乱、清除能力下降，同时细胞的炎性功能增加，大量释放不利于神经细胞存活的免疫因子，从而加速了AD的病程[17][18]。神经免疫、代谢和老年斑块形成之间的关系成为目前科学研究及药物研发的新热点。

现在除了靶向淀粉样蛋白和tau蛋白，保护神经、阻断和AD有关的炎症和代谢通路，还有新的治疗方法如干细胞疗法和基因疗法也加入了AD新药临床试验阵营[19][20]。去年年底，我国绿谷制药的甘露特钠胶囊（GV-）在一片争议和质疑中上市。据悉，它可以通过多种方式减少淀粉样蛋白和tau蛋白沉积、减轻炎症、增强神经细胞活性来延缓AD病人的疾病进程[21]。目前，GV-正在开展上市后全球多中心临床试验。今年8月，渤健（Biogen）与卫材（Eisai）联合宣布，双方合作开发的阿尔兹海默症创新疗法aducanumab单克隆抗体已获得美国食品药品管理局（FDA）受理并授予优先审查资格。Aducanumab是一个靶向清除β淀粉样蛋白的单克隆抗体。去年3月时，渤健曾对外宣告，独立数据监督委员会通过一项无效性中期分析显示，aducanumab在2项关键III期研究EMERGE和ENGAGE均不大可能达到主要终点，因此提前终止了这两项III期临床。随后戏剧性的是，在10月份，渤健和卫材联合宣布，通过对aducanumab的临床数据进行更细致的分析后发现，高剂量组长期给药对试验的主要终点——衡量认知能力的CDR-SB评分有积极作用[22]。因此，两家公司决定重新向FDA提出aducanumab用于治疗早期AD患者的生物制品许可申请。如果获批，aducanumab将成为首个FDA批准的延缓阿尔茨海默病临床症状衰退的疗法，也将成为首个证明清除β淀粉样蛋白可获得更好临床效果的疗法。

(五)阿尔兹海默症的诊断方法

无论绿谷的GV-是否能经得起上市后国际多中心临床试验的论证、渤健和卫材的aducanumab是否可以拿到FDA的生物制品许可证，现在所有临床试验的治疗对象都是早中期AD病人。中晚期AD病人的脑组织损伤已经漫及全脑，神经元丢失严重，业界普遍认为没有可行的方法对这个阶段患者的病程进行逆转或者延缓，这一点也是研究者们对以往临床失败的惨痛经验的总结。临床上要诊断是否罹患AD是个严谨而繁琐的过程，常用的诊断标准包括：世界卫生组织的国际疾病分类第10版(ICD-10)、美国精神疾病诊断和统计手册修订第4版(DSM-Ⅳ-R)、美国国立老化研究所与阿尔茨海默病协会（NIA-AA）及中国精神疾病分类与诊断标准第3版（CCMD-3）等。简而言之，除了根据患者及家属提供的详细病史，进行各种认知-精神类量表评分（例如MMSE、ADL、CDR等量表），用包括血液学、CT和MRI等检查排除痴呆的其他病因，同时新的诊断方法还引入了生物标志物的检测[23][24]。

目前临床认可的生物标志物及检测方法为脑脊液中Aβ42水平下降伴随t-Tau和p-Tau水平升高、PiBPET检测皮层Aβ斑块[25][26]、TauPET检测tau沉积、FDGPET检测葡萄糖代谢水平[25]以及结构磁共振检测脑萎缩情况。虽然这些生物标志物的检测可以大大增加AD诊断的准确率，但由于这些方法存在创伤较大（如脑脊液抽取）或成本较高（各种PET）的缺点，使得这些方法不适合用于早期AD的大范围普查。许多研究团队已经投入到开发准确灵敏、微创或无创、价格合适、易于推广的新的生物标志物检测方法开发中，包括血液检测、脑电波检测、人工智能评价等。

(六)阿尔兹海默症的预防

根据国际阿尔兹海默症组织（ADI）年的报告，有62%的受访者认为失智是人自然衰老的过程，无需治疗[12]。其实，除了少部分患者是由于遗传原因，多数患者发病更多与他们的生活经历和长期的健康状况相关，比如脑损伤、受教育程度、抑郁和焦虑、心脑血管疾病、血脂、血压、Ⅱ型糖尿病等等。因此在正常人群中普及教育、提倡健康生活、保护大脑、激发大脑活力等手段都有助于减少罹患AD的风险[27]。